吡哆醇依赖性癫痫

吡哆醇依赖性癫痫（pyridoxinedependentepilepsy，PDE），又称维生素B6（VitB6）依赖性癫痫，由Hunt等在1954年首次报导，是一种能引发新生儿顽固性癫痫的少见常染色体隐性遗传病，患儿常表现为难以控制的癫痫反复发作，且常规抗癫痫药医治无效，在静脉给予大剂量吡哆醇可完全控制。16岁以下儿童得病率为1/700001/20000，通过吡哆醇实验性医治有效和撤药后癫痫发作仍可再被吡哆醇控制可确诊，但由于缺少特异性诊断手段，常会致使误诊、漏诊，并给患儿带来严重的神经后遗症。

病发机制

1.神经生化机制

研究发现，吡哆醇依赖性癫痫患者的脑组织和脑脊液中γ氨基丁酸（gammaaminobutyricacid，GABA）减少而谷氨酸水平升高，其中GABA是谷氨酸在谷氨酸脱羧酶（glutamicaciddecarboxylase，GAD）的作用下生成，但GAD要发挥作用则需要磷酸吡多醛（pyridoxalphosphate，PLP），而PLP是吡哆醇的生物活性辅酶情势。GAD通常以GAD65和GAD67两种情势存在，其中GAD65主要调理神经末稍的GABA生成，起抑制性神经递质作用，而抑制PLP可引发能被吡哆醇逆转的癫痫发作。有学者提出吡哆醇依赖性癫痫患者先天性PLP和GAD65结合异常致使的GABA神经递质合成减少，从而引发癫痫发作阈值的下降致使癫痫发作。

2.遗传学研究

吡哆醇依赖性癫痫是一种少见的常染色体隐性遗传疾病，与染色体5q31基因有关。2000年CormierDaire等通过基因连锁分析证实了PDE的致病基因于5q31，同时发现GAD基因GAD1(2q31)和GAD2(10p23)无明显异常，提出GAD基因突变与PDE无关。2005年Bennet等通过6个非血缘关系的北美家族的家系基因组单倍型分析，发现PDE具有遗传异质性，但有1个家系没有5q31基因突变。学者认为，大部分患者看上去都可以找到位于5q31染色体的ALDH7A1基因，这些突变引发了αAASA脱氢酶缺点，继而致使PLP缺少，引发癫痫发作。

临床表现

吡哆醇依赖性癫痫的典型的临床表现是患儿出身后数小时内便可产生顽固性癫痫，表现为常规抗癫痫药物没法控制癫痫发作，而静脉给予吡哆醇可迅速控制癫痫发作。有些患儿在出生前宫内即有发作，表现为宫内发作性活动过度与活动减少交替出现，或娩出时曾发生胎儿窘迫和羊水胎粪污染，出身后癫痫发作可表现为全面强直阵挛发作、局灶性或多灶性发作等多种情势发作，并常出现癫痫延续状态及频繁发作，少数患儿表现为婴儿痉挛。

大多数婴幼儿初期出现易激惹、尖叫、呕吐、腹胀、呼吸异常、循环障碍、酸中毒、窒息等临床表现，后期出现行动异常、肌张力异常、对声、光及触觉产生过度惊跳反应等临床症状。

辅助检查

1.哌可酸（Lpipecolicacid，PA）和a氨基已二酸半醛（αaminoadipicsemialdehyde，αAASA）

研究发现，PA和AASA在尿、血浆和脑脊液中都显著升高，并可作为吡哆醇依赖性癫痫的诊断性生物标志物。由于ALDH7A1基因缺点，PA浓度在医治前可到达正常值的45倍，吡哆醇医治后依然可有1.53.0倍的轻度上升。AASA是ALDH7A1基因缺点的特有标志，而PA在肝脏疾病和过氧化物酶缺点性疾病中也会继发性升高，故是非特异性标志。尿中αAASA浓度测定被认为是一种无创性的诊断手段，可避免利用撤除吡哆醇医治的诊断方式对患者带来的危险性。

2.脑电图（electroencephalographic，EEG）

近来研究提出，吡哆醇依赖性癫痫患儿无特点性EEG表现，但也有学者提出，给予吡哆醇医治前，新生儿有高电压节律性δ慢波活动，小婴儿多为爆发抑制图形。运用维生素B6后，患儿脑电图背景节律基本正常；部份患儿可见少量痫样发作波，部份患儿脑电图完全正常。

3.神经影象学

头颅CT和MRI显示弥漫性皮质萎缩，尤其是前额区明显。其它伤害如侧脑室周围软化构成囊腔、胼胝体发育不良及后部变薄、小脑萎缩、脑积水等亦可产生；但也有学者报告1家系2例PDE患儿，其长时间随访CT及MRI未见明显异常。Alkan等提出磁共振波谱法可以发现吡哆醇依赖性癫痫的特点性代谢特点，即额叶和顶枕叶皮质的天冬氨酸/肌酸（NAA/CR）比率下落，提示神经元的死亡。Shih等报导了7月龄PDE患儿，MRI显示脑灰质和脑白质萎缩，3个月前正电子发射断层扫描显示皮质代谢下降，静脉系统扩大，体感诱发电位显示双侧皮质电位缺失。

诊断

吡哆醇依赖性癫痫是一种临床少见疾病，其临床表现差异大，疗效也易发生变化，诊断比较困难。目前PDE临床诊断主要为：婴幼儿出身后常规抗癫痫药物难以控制的癫痫发作；运用维生素B6后癫痫发作立即停止，而运用其他抗癫痫药物无效；停用维生素B6再次出现痫样发作；发作前脑电图多为爆发抑制图形，运用维生素B6后脑电图背景节律可基本正常，伴或不伴随痫样放电。尿中αAASA和PA丈量可以作为一种简单的确诊方式。ALDH7A1基因分析也为临床提供了一种产前诊断方式。除实验室检查以外，神经影象学资料、脑电图、同胞得了吡哆醇依赖性癫痫或死于癫痫延续状态的家族史等都有助于此病的诊断。

医治

对维生素B6医治剂量，目前还没有统一意见，学者们推荐若维生素B6可以控制癫痫发作，则患儿应逐日25200mg/d口服吡哆醇，并且接着停用所有抗癫痫药物。不同患者的医治剂量具有个体差异性，一些癫痫发作在很小剂量就得到控制，但是其他人需要更高剂量。合并胃肠炎或发热性呼吸道感染等急性疾病患者逐日吡哆醇剂量可加倍。最大推荐剂量是500mg/d。大剂量吡哆醇的副反应为可逆性周围感觉神经病变。

在PDE患儿中，PLP缺少可致使一系列痫样发作、精神发育缓慢等临床症状，有研究发现运用PLP医治较吡哆醇更有效。有学者发现，PDE患儿在临床中运用吡哆醇无效，而运用PLP后痫样发作停止，临床症状改良，特别对部份临床表现为婴儿痉挛的患儿更有效。

文章来源:葫芦岛治疗癫痫病医院